在开始住院之后，唐敏就接受了全套的医学监督。就连她每天吃的饭菜，事实上都是风湿免疫科和营养科共同调整制定过的——他们根据唐敏之前的多次变态免疫学测定，特意选择了不会诱发过敏反应的搭配。看上去似乎是有些小题大做，但医生们还是希望尽量避免她出现任何的不适——谁都不知道这些不适会不会再次加重病情。
  结果千小心万小心，唐敏的症状却在入院后又开始了进展。而且根据之前的影像学记录测算，这次的进展就发生在她住入四院之后——在入住四院之前，她颅内的几个低信号区三个月内也才扩张了2mm。
  短时间内快速进展，这是一个需要高度注意的事项。但孙立恩等人在一起研究了整整一个下午，还是没能确定导致进展的究竟是是什么玩意。
  “我们给她基本就没有用过药啊……”结束了主任查房后心力憔悴的周策，在研究了一下午的各种检查之后，看上去更憔悴了一点。他看着厚厚的检查报告，以及只有两行的用药纪录呻吟道，“你们觉着这种病变是怎么发生的？mri的磁力影响会导致器质性病变加深么？”
  “自从接诊了这个患者之后，我每天都觉得自己学到的知识根本就不够用。”孙立恩放下了手头的资料，然后痛苦的揪起了自己的头发。“今天中午袁医生说的那个什么aqp4蛋白，我就上学的时候听老师讲过几次。具体机制啥的……我是两眼一抹黑。”
  “终于有你不会的东西了。”徐有容在一旁开启了嘲讽模式，她也被这项负责的工作搞的有点头大——尤其是在刚刚做完了一台难度不小的神经外科手术之后。“我还以为孙组长你什么都知道呢。”
  孙立恩有些心虚的看了一眼徐有容，他早就知道自己的基础知识不够牢固。所以在跟组的时候，才特意恶补了一年多的各种临床知识。但是这些知识……现在却看起来不太够用。
  “我觉得你们对孙医生的要求标准太高了。”布鲁恩博士用手蹭了蹭自己满是胡茬的脸用于挠痒，然后为孙立恩开脱道，“孙只是个从业还不到三年的医生，你们总不能指望一个新兵蛋子来拯救世界吧？就算是好莱坞也知道，真正能够拯救世界的一定是久经沙场的老年海军陆战队。”他放下了自己手里的病例，然后皱着眉毛道，“患者家属有给她用过什么药物么？我从记录里没有找到什么可疑的情况。”
  “肯定没有。”孙立恩摇了摇头，在进入医院之前，张教授就已经和唐敏的父母沟通过了。他们也并没有寻求任何“偏方”或者“神药”的打算。在这个问题上，唐敏的父母还是很可靠的——对现代医学持保留态度的父母大概也不会花整整一年时间，带着孩子去众多医院就诊。
  “你还是确定一下比较好。”布鲁恩博士敲着桌子对孙立恩施压道，“如果孩子的父母没有还她用过什么药物，那我们就只能怀疑是甘露醇或者mri对她产生过不良影响了——她可还没用过造影剂呢。”
  袁平安并没有参与到他们的讨论之中。他还在低头翻着各路文献，试图找到支持或者反对自己假设的相关论文。在听到这里的时候，袁平安忽然抬起了头，皱着眉头问道，“什么？”
  布鲁恩博士翻了个白眼，重复了一遍自己说过的话之后，他补充了一句，“我实在不觉得1.5t的mri能对人类的大脑造成这种程度的影响。”言下之意就是，能够造成这种影响的大概也就只能是甘露醇了。
  “可是……甘露醇是脱水剂啊。”孙立恩皱着眉头问道，“如果脱水剂会造成占位变化，那岂不是说明……这些低信号影并不是水肿？”
  低信号影是水肿而不是血管丰富的肿瘤占位区域。这条推论是支持帕斯卡尔博士关于抗aqp-4抗体阴性nmo诊断的核心关键。如果确定这个低信号影不是水肿，那就等于彻底否决了帕斯卡尔的诊断方向。
  “谁知道呢。”布鲁恩拍了拍自己的肚皮，然后继续低头开始啃起了病例，“颅内占位变化总不能是采血导致的吧？排除掉其他所有选项之后，不管剩下的选项有多么匪夷所思——它都是正确的答案。这不是推理的基本原则么？”
  周策毫不犹豫的怼起了布鲁恩，“前提条件是，你能把所有选项都列出来——我们连这个病究竟是自发还是继发，先天还是后天都还没搞清楚呢。两眼一抹黑，你怎么就能确定我们列出了所有可能性呢？万一是某种尚不为人知的疾病呢？”
  虽然听上去像是在抬杠……但在场的所有医生们都得承认，周策的抬杠其实挺有道理的。
  袁平安在自己的电脑上按了几个键，随后整个办公室里都响起了一阵打印机“嘎吱嘎吱”工作的声音。伴随着这阵声音，袁平安站了起来说道，“虽然还不能完全确定，不过我觉得，我找到了一个看上去很可信的可能性。”
  他走到打印机旁，把自己打印好的纸张发给了孙立恩等人。这是一篇羊城医学院第三附属医院的相关论文，题目是《甘露醇对缺血性脑水肿水通道蛋白4表达水平的影响》。
  “我们跳过里面的实验内容，直接先看结论。”他拿着论文对众人说道，“甘露醇对aqp-4有抑制作用。”
  第749章 诊断结果
  这是一个令人震惊的发现。孙立恩愣了半天没有说话，他脑子里全是刘堂春当初的那句“一袋甘露醇而已……”
  而已？要是有时光机器，孙立恩绝对要穿越回两天前，然后朝着自己的脸上狠狠来一巴掌。甘露醇是你私生子啊？你是老觉着亏欠了它是咋的？非得用？
  平心而论，孙立恩当然预见不到甘露醇会对唐敏的病情造成不良影响。换成任何一名医生，都不可能预见到这一点。但……如果能够在处理病情的问题上更谨慎一点，也许他就不会在唐敏的身上用甘露醇了。
  孙立恩正忙着在内心深处谴责自己不够谨慎，而周策则皱起眉头对袁平安问道，“你的意思是，aqp4蛋白被抑制之后，才导致了她的病情进展？”
  “这是一个可能的推论。”袁平安在这个问题上显得也很谨慎，“不过……我还从来没听说过aqp4蛋白被抑制能够导致疾病的……”
  “那么按照按这个‘可能的推论’……”周策在“可能的推论”五个字上加重了读音，“我们是不是可以认为，她大脑内出现的众多低信号区都是因为aqp4被抑制而导致的？”
  袁平安想了又想，最后还是摇了摇头，“这我可说不准。”
  aqp4蛋白是一种高敏感性水通道蛋白，它的作用不光是为胶质细胞泵入水分子这么简单。它同时还能够将胶质细胞内部的水分子泵出去。从这个机制分析，论文本身的结论似乎和现实产生了某种程度上的矛盾——甘露醇通过穿过脑血屏障后，在颅内制造渗透梯度，从而促使神经元和胶质细胞内的水分子进入血管。
  可是如果甘露醇会抑制aqp4蛋白表达……那这后面扩张的低信号影又是怎么回事？利用渗透梯度从细胞内泵出水分子并且抑制了水通道蛋白之后，反而扩大了水肿的范围？
  “aqp4蛋白不光会在脑水肿急性期向间质细胞泵入水分子，同时还会在急性期之后缓慢向外泵出水分子——你可以把这个过程理解为暴雨来临的时候，众多水库调峰蓄水。”袁平安用最简单的方式解释了一下周策的问题之后说道，“aqp4就是往水库里快速蓄水的闸门，而间质细胞则是水库本身——甘露醇的作用更像是水库本身的水分蒸发，只不过它的速率要比单纯的太阳辐射强出了太多倍。”
  这个比喻就比较容易理解了。孙立恩皱着眉头说道，“所以……水库在快速蒸发之后，水位反而上升了？”
  “不符合直觉逻辑，但是符合现状。”袁平安点了点头，“如果只考虑水库，那排除了其他所有的可能后，变化就只能出在上游来水了。”
  孙立恩正打算就这个问题继续延伸下去，但……似乎是因为周策怼布鲁恩的那句话，他忽然从脑海里冒出了一个有些奇怪的念头。
  “你怎么就能确定我们列出了所有可能性呢？”他抱着抬杠的心理反问道，“就不可能是其他问题？”
  “其他问题解释不了水位上升的原因。”袁平安有些奇怪的看了一眼孙立恩，仿佛提问的并不是自家诊断组的副组长，而是某个患有先天愚型的可怜孩子。“其他因素都不能凭空变出水分子来吧？”
  “有个成语叫‘开源节流’。”孙立恩摇头道，“上游来水，这个算开源。那如果是节流上出了问题呢？”
  “你的意思是……”袁平安有些迟疑的说道，而孙立恩则赶在他前面补充道，“如果这座水库……一开始就没有闸门呢？”
  “她并不是aqp4蛋白被抑制之后出了什么问题，她是先天aqp4蛋白表达不足！”说到这里，孙立恩终于第一次做出了自己的诊断，虽然还没有足够多的证据，但他却直觉似的认为，这样的可能性非常高，“所以甘露醇才会导致这么明显的变化！”
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  唐敏的病情可以说非常复杂，但如果引入了aqp4蛋白表达不足的概念后，所有的问题突然就都有了一个共同解。
  为什么她的首发症状为视力下降？因为aqp4蛋白在视神经中分布的最多，而视神经对间质和突触的敏感度也最高。aqp4蛋白表达不足，视神经中的含水量迅速上升，所以才出现了症状。
  为什么她之后出现了难以纠正的脑积水？因为aqp4蛋白表达不足，大脑中的间质细胞难以调节水分含量。但由于aqp蛋白家族成员众多，其他aqp蛋白在一定程度上代偿了aqp4蛋白的作用。因此才仅仅出现了顽固性脑积水和轻微的镜下间质细胞水肿。
  为什么出现了脑积水后，她的其他神经功能并没有怎么受到影响？因为aqp4蛋白低表达，反而遏制了细胞毒性水肿的发生——间质细胞发挥不了蓄水的作用，而其他神经也没办法接收过量的水分。所以她出现了脑疝，但并没有损伤多少神经功能。但与此同时，她也出现了无法解释原因的，顽固的颅内压增高。
  与此同时，aqp4蛋白表达不足甚至还可以解释现在所出现的“使用甘露醇后症状恶化”的原因。
  在使用甘露醇前，人体内的脑脊液和血浆渗透压完全一致。而在使用甘露醇后，人体内的血浆渗透压会迅速上升，从而形成脑脊液（脑组织）向血浆转移水分的物理现象。而这种现象往往在停用甘露醇后会出现迅速反弹——血浆渗透压在停止使用甘露醇后快速恢复原值，而脑脊液由于失水则必然出现渗透压增高。有时候甚至会出现脑脊液渗透压大于血浆渗透压的逆向渗透压梯度。
  由于甘露醇遏制aqp4蛋白表达，而且唐敏本身就处于aqp4蛋白表达不足的状况下，所以，她的身体无法通过这种特异性水通道系统平衡脑脊液和血浆之间的压力差。这才导致了“使用甘露醇后，颅内水肿区域扩大”的现状。
  “所以说……这些低信号区确实是水肿。而唐敏的问题也不是什么肿瘤或者自身免疫性疾病。她的基因有问题。”孙立恩总结道，“她并不是完全无法生成aqp4蛋白，而是身体无法产生足够的aqp4蛋白。所以才会出现这种问题——归根结底，她的症状是慢性的，难以逆转的间质性细胞水肿。”
  唐敏病例的特别说明（非常重要，请务必阅读）
  亲爱的读者朋友们你们好，我是最近查文献查到开始有些m秃的罗三观。
  之前就曾经预告过，唐敏的病例和之前三观所描写过的所有疾病都不尽相同，并且还需要单独写一个单章来解释一下。现在，单章来了。
  有些善于一边一边查[520 ]文献（真的有么……）的读者可能已经发现了，和之前所有的病例都不同的是，aqp4蛋白表达不足症事实上是一种现实中并不存在的疾病。而这也是三观决定写个单章解释的主要原因。
  唐敏本人在现实中确有原型。和文中描述类似，她在青春期前发病，首发症状为视力下降。在辗转多家医院，并且经过一次脑白质活检后，仍未明确诊断。首次发病半年后，她的视力完全消失，两侧瞳孔对光照无反射。而mri的检查结果提示颅内多发占位，视神经蜿蜒变粗但脊髓无异常。辅助检查中，视神经电位诱发p100潜伏期增长，各项抗体检查阴性。并且，她的舅舅确实也在青春期前出现过视力快速下降的情况。
  三观得知这个情况，是源于我的一位医学顾问分享病例。而在讨论和搜索相关文献的时候，三观无意中发现，唐敏原型所表现出的症状和研究aqp4蛋白作用而特制的小白鼠高度吻合。
  这些特制小白鼠被敲除了能够生成aqp4蛋白的基因。而在相关的研究中，这些小白鼠表现出了对脑水肿的高度耐受性和更佳的存活能力。但代价则是丧失视力和顽固性脑水肿。
  这种高度吻合让三观顿时来了精神，我也同时向这位医学顾问提出了自己的看法。当然，看到这里的读者老爷们应该也知道，三观并没有接受过相关的医学教育。我的看法也只是单纯的“看法”而已。
  顾问对三观的假设表示了赞赏，但同时认为唐敏原型更有可能是肿瘤而非新型遗传病。而三观则根据资料认定，aqp4蛋白的控制基因位于常染色体上，“全新发现的遗传病”虽然几率渺茫，但并不能完全排除可能。
  在讨论的过程中查了太多资料，以至于三观觉得不写这个病例实在是……太浪费自己已经付出的时间成本。所以……各位才看到了这么一段章节和情节。
  我需要在这里严肃指出并且提醒各位的是，aqp4蛋白表达不足症，并非一种现实中存在的疾病。它从机制到症状，均为三观的个人假设和猜想。
  虽然甘露醇反跳等等机制确实存在，而且书中所写专业知识也确实来自于相关领域研究者的著作。
  但这种疾病并不存在。
  所以，请大家注意区分相关内容。虽然三观一向自诩书中医疗内容完全真实可靠，但在唐敏的故事里，我决定破例一次。
  唐敏原型目前已经确诊，第二次活检和相关免疫组化检查证实为高级别脑胶质瘤。活检样本在红，核酸提取浓度8.0ng/ul；检测区域细胞肿瘤含量20%，核酸纯度（a260/a280）1.8。braf基因检测出v600e突变。经过相关专家会诊，确定为idh野生型，既idh野生型原发性胶质母细胞瘤。
  但愿她能够早日康复。
  第750章 取巧之路
  孙立恩的理论说服力很强，而治疗组里的其他医生们仔细思考了一下后惊讶的发现……孙立恩这个突然冒出来的说法居然还非常可信。
  aqp4蛋白表达不足完美解释了唐敏的症状，同时也完全符合“单一病因”的诊断美学。再加上孙立恩的说明——aqp4蛋白表达不足似乎也就成为了唯一能够覆盖所有疑点的假设。
  但……这仍然是一种假设。
  “我从来没有听说过这种遗传病……”周策今天似乎给自己的定位就是泼冷水的角色。他摇了摇头向布鲁恩和袁平安发问道，“你们听说过么？”
  “没有。”周策的问题得到的是否定的回答。不管是布鲁恩博士还是袁平安，他们都从来没有听说过aqp4蛋白表达不足能直接致病的。而徐有容则说道，“我甚至觉得……这个可能是一种全新发现的疾病。”
  “不至于吧？”孙立恩没来由的觉得有点心慌，他连忙掏出了手机，打开pubmed开始搜索相关报道，半天之后他才抬起头来，一脸心虚的说道，“额……好像是没有。”
  “中文文献里也没找到相关报道。”袁平安几乎是同时和孙立恩得出了结论。他有些惊讶的看了一眼孙立恩，然后真心实意的感叹道，“真不愧是你啊……”
  “你肯定不是在夸奖我诊断的能力。”对于这个感叹，孙立恩给予了毫不客气的白眼反击。然后他重新把注意力放在了唐敏的病情上，“case report之类的都可以往后放一放，咱们还是得先想办法证实诊断，并且找出一个可行的治疗方案才行。”
  “证实诊断……这个有难度。”徐有容想了想，然后摇了摇头，“总不能再活检一次水肿区域，然后去检查样本里的aqp4mrna浓度吧？”
  “如果她确实有aqp4蛋白表达不足，那活检会对她造成的损伤就太大了。”活检的提议几乎是刚一提出就被孙立恩给否决了。之前的两次活检已经对唐敏造成了几乎是不可挽回的损伤，现在好不容易有了比较可能的诊断方向，而证实诊断的方案却是在明知活检后遗症比较大的情况下再次活检……这实在有些说不过去。
  “我再查查资料。”众人正在一筹莫展之际，袁平安主动站了出来。“aqp蛋白好歹是诺奖级别的发现，后面的相关研究绝对不会少。查资料这个事情，我比较擅长。”
  “你查资料的时候……最好顺便看看有没有可能管用的治疗方法。”既然袁平安自告奋勇去查资料，那孙立恩自然就把另一部分可能需要查资料才有办法的事情也安在了他的头上。“检查的事儿……我也想想办法。”
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  孙立恩当然不是什么神仙，现在这个情况下，要直接证实唐敏的中枢神经中aqp4蛋白表达不足，那就只能通过活检来确定。又想绕过活检，又想要马上拿到确凿的证据，这是一项完全不可能的工作。
  但……没有直接的办法，并不代表就没有可以取巧的方案。孙立恩信心十足的摸出手机，然后拨了个号码出去。
  “孙老师。”电话响了三声，电话那头迅速响起了一个女人的声音，“您好。”
  “钱工您好。”孙立恩说话的语气分外客气，他首先为自己突然致电的原因做出了解释，“钱工，我想问一下，测定单独一条序列上的基因，大概需要多长时间？”
  “您是说要停下现在正在进行的全序列测序么？”接电话的钱女士正是孙立恩委托进行基因全序列测序的公司员工。她有些为难道，“全序列测序已经开始了，这个……不好停下来的。”
  “原来的全序列测序继续进行。我想问一下，现在你们那边留存的样本，够不够再做一次特定序列测序？”孙立恩估摸着对方可能觉得自己是要叫停检测并且还不给钱，于是连忙解释道，“我这边有个新的检测需求。”
  “额，如果是要测特定序列的话……样本是够用的。”钱女士也是个聪明人，她很快就明白了孙立恩的意思。而在实际操作中，这样的需求就更简单了——甚至不需要特意再取什么样本，原有的全基因组测序本来就是一条一条出的结果。如果孙立恩这边有需要，他们只要调整一下检测的顺序就行了。
  “那就帮我先测一下……” aqp4的人类基因定位于常染色体18q11.2与q12.1之间的连接处，由4个外显子组成，它们分别编码127、55、27、92位氨基酸序列，其间有3个内含子，其长度分别为0.8、0.3、和5.2pb。如果唐敏的aqp4蛋白表达不足，那么这四个氨基酸序列就肯定会有异常。孙立恩磕磕绊绊的表达了自己需要检测的单位后问道，“这个大概多久能出结果、”
  “如果孙老师您急要的话……”钱女士和自己的同事们稍微沟通了一下后，给出了一个他们能做到的最短时限，“今天下班之前就能出结果。不过要出正式的纸质报告的话，那就得等到明天早上了。”
  “没问题。”孙立恩大喜过望，“那就拜托您了。”
  现在这年头，除了那些巨头级别的生物工程公司以外，测序公司大部分都活的比较艰难。对基因测序这项服务需求量最大的主要是高校和科研单位。而这些地方大部分都自己能够进行测序——无非是执行测序的可能是没什么经验的研究生而已。
  但让研究生去干测序的最大好处，则是便宜——研究生那不就是教授和副教授们的免费劳动力么？如果课题项目要的测序结果不算太急，而且项目组自己资金又比较紧张，那就更不可能委托测序公司来搞了。